Ένα σημαντικό επεισόδιο στην επανάσταση του 1821 αποτελεί αυτή η παράξενη πολιορκία του Αιτωλικού που κράτησε 70 μέρες από τις 20 Σεπτεμβρίου του 1823 έως τις 30 Νοεμβρίου της ίδιας χρονιάς.
Δύο στρατεύματα, του Μουσταή Πασά της Σκόρδας με τουρκαλβανούς και του γνωστού μας Ομέρ Βρυώνη συναντήθηκαν στο Αγρίνιο που τότε ονομάζονταν Βραχώρι και στρατοπέδευαν απέναντι από το νησάκι του Αιτωλικού, στη θέση Παλιοσάλτσενα. Αυτή η παράξενη επιλογή των πασάδων έγινε επειδή πίστευαν ότι το Αιτωλικό θα έπεφτε πιο εύκολα από το Μεσολόγγι που είχε επαρκώς εφοδιαστεί και εξοπλιστεί, ενώ διέθετε πάνω από 4000 υπερασπιστές.
Στο Αιτωλικό τώρα που είχε μόλις 2000 κάτοικους υπήρχε μια φρουρά από 500 Σουλιώτες με αρχηγό τον Κίτσο Κώστα. Στις 5 Οκτωβρίου άρχισε σκληρός συνεχής κανονιοβολισμός του νησιού από τους Τούρκους. Για να βοηθήσει τους πολιορκημένους η φρουρά του Μεσολογγίου τους έστειλε μέσω της λιμνοθάλασσας 6 κανόνια μαζί με τον σπουδαγμένο στην Ευρώπη αρχιμηχανικό Μιχαήλ Κοκκίνη που τόσα σπουδαία κατορθώματα θα έκανε αργότερα και στην πολιορκία του Μεσολογγίου.
Κατά την διάρκεια της πολιορκίας οι κλεισμένοι στο Αιτωλικό είχαν πολλές απώλειες και από την φρουρά αλλά και από τους άμαχους, ενώ δεν είχαν προλάβει να προμηθευτούν εφόδια και όλοι υπόφεραν. Έτσι υπήρχαν σκέψεις για παράδοση. Ένα επεισόδιο που αναφέρει η παράδοση, μια μπάλα κανονιού που έπεσε στην εκκλησία των Ταξιαρχών και έκανε να αναβλύσει πόσιμο νερό ικανό να τροφοδοτεί κατοίκους και μαχητές θεωρήθηκε θεόσταλτο σημάδι και έτσι όλοι αποφάσισαν να συνεχίσουν την άμυνα με μεγαλύτερο πείσμα.
Εν τω μεταξύ τα κανόνια του Κοκκίνη έκαναν και αυτά τα θαύματα τους και είχαν σαν αποτέλεσμα να σιγήσουν τα κανόνια των Τούρκων. Μια προσπάθεια που έκαναν οι Τούρκοι να περάσουν με πάσαρες κανόνια στη λιμνοθάλασσα και να χτυπήσουν το Αιτωλικό απότυχε καθώς τους πρόλαβαν οι δικοί μας και τους κάψανε τα πλοιάρια.
Στις 17 Νοεμβρίου άλλη μια επιτυχία των Ελλήνων. Ο Κίτσος Τσαβέλας με 250 Σουλιώτες και 50 ντόπιους στήνει ενέδρα στο Σκαλί που πέρναγε μια εφοδιοπομπή του εχθρού και την διαλύει κυριολεκτικά. Τα λάφυρα των Ελλήνων είναι πολλά . Στο στρατόπεδο των δύο πασάδων τα πράγματα δεν είναι καλά. Ο Κοκκίνης με τα κανόνια του έχει αχρηστεύσει το πυροβολικό τους, εφόδια δεν είχαν, οι αρρώστιες είχαν αρχίσει να διαλύουν το στράτευμα και ο καιρός γινόταν όλο και χειρότερος. Στις 30 Νοεμβρίου αποφάσισαν να λύσουν την πολιορκία και να φύγουν.
Αυτή η 70ήμερη πολιορκία και οι μάχες στο Αιτωλικό που δόξασαν τους Έλληνες μαχητές, έριξαν το ηθικό των Τούρκων, ειδικά των Γκέκηδων του Μουσταή Πασά από την βόρεια Αλβανία που θεωρούνταν οι πιο σκληροτράχηλοι και αποτελεσματικοί στρατιώτες της Οθωμανικής αυτοκρατορίας. Αυτό είχε ως αποτέλεσμα να μην ξανατολμήσουν εκστρατεία στη δυτική Ελλάδα.