Τη νύχτα της 30ης προς 31η Μαΐου 1941 μαζί με τον Απόστολο Σάντα κατέβασε από την Ακρόπολη τη σβάστικα, κερδίζοντας τον παγκόσμιο θαυμασμό. Ηγετική προσωπικότητα της Αριστεράς, διώχθηκε επανειλημμένα για την πολιτική του δραστηριότητα και παρέμεινε κρατούμενος (φυλακή και εξορία) 16 χρόνια σε όλη τη ζωή του.
Ο Μανώλης Γλέζος γεννήθηκε στην Απείρανθο (στ’ Απεράθου, σύμφωνα με τη ντοπολαλιά της περιοχής) της Νάξου στις 9 Σεπτεμβρίου 1922. Ο πατέρας του Νικόλαος Γλέζος (1892-1924) ήταν δημόσιος υπάλληλος και δημοσιογράφος, ενώ η μητέρα του Ανδρομάχη Ναυπλιώτου (1894-1967) καταγόταν από την Πάρο. Τα παιδικά του χρόνια τα έζησε στο χωριό του, όπου τελείωσε το δημοτικό σχολείο. Το 1935 ήλθε στην Αθήνα μαζί με την οικογένειά του και ολοκλήρωσε τις γυμνασιακές του σπουδές, δουλεύοντας παράλληλα ως φαρμακοϋπάλληλος. Το 1940 πέτυχε στην ΑΣΟΕΕ (σημερινό Οικονομικό Πανεπιστήμιο).
Μαθητής γυμνασίου δημιούργησε αντιφασιστική ομάδα το 1939 για την απελευθέρωση της Δωδεκανήσου από τους Ιταλούς και την αποτίναξη της δικτατορίας του Μεταξά. Μόλις ξέσπασε ο ελληνοϊταλικός πόλεμος στις 28 Οκτωβρίου 1940 ζήτησε να καταταχτεί ως εθελοντής, αλλά λόγω του νεαρού της ηλικίας του δεν του επετράπη. Εργάστηκε, όμως, εθελοντικά στο Υπουργείο Οικονομικών (Γ’ Ταμείο Εισπράξεων Αθηνών).
Την περίοδο της ναζιστικής κατοχής (1941-1944) ανέπτυξε έντονη απελευθερωτική δράση μέσα από τις γραμμές της ΟΚΝΕ, του ΕΑΜ Νέων και της ΕΠΟΝ, με αποτέλεσμα να υποστεί φυλακίσεις και διώξεις. Τη νύχτα της 30ης προς την 31η Μαΐου 1941 μαζί με τον Απόστολο Σάντα κατέβασε από την Ακρόπολη τη σβάστικα και καταδικάστηκε ερήμην σε θάνατο. Στις 24 Μαρτίου 1942 συνελήφθη μαζί με τον Απόστολο Σάντα από τα γερμανικά στρατεύματα και φυλακίστηκε ένα μήνα στις φυλακές Αβέρωφ, όπου βασανίστηκε απάνθρωπα, με αποτέλεσμα να προσβληθεί από φυματίωση βαρυτάτης μορφής. Στις 21 Απριλίου 1943 συνελήφθη από τα ιταλικά στρατεύματα κατοχής και παρέμεινε φυλακισμένος τρεις μήνες. Στις 7 Φεβρουαρίου 1944 συνελήφθη από συνεργάτες των αρχών κατοχής και παρέμεινε στις φυλακές επτάμισι μήνες, απ’ όπου δραπέτευσε στις 21 Σεπτεμβρίου 1944. Κατά τη διάρκεια της κατοχής δούλεψε ως υπάλληλος στον Ελληνικό Ερυθρό Σταυρό (1941-1943) και τον Δήμο Αθηναίων (1943-1945).
Μετά την απελευθέρωση δούλεψε στην εφημερίδα Ριζοσπάστης ως συντάκτης και από τις 10 Αυγούστου 1947 έως το κλείσιμό της ανέλαβε αρχισυντάκτης, εκδότης και διευθυντής. Στις 3 Μαρτίου 1948 συνελήφθη και παραπέμφθηκε συνολικά σε 28 δίκες για αδικήματα Τύπου. Καταδικάστηκε σε διάφορες ποινές, από τις οποίες μία φορά σε θάνατο, τον Οκτώβριο του 1948. Άλλη μία φορά καταδικάστηκε σε θάνατο, στις 21 Μαρτίου 1949 για παράβαση του Γ’ Ψηφίσματος. Οι θανατικές καταδίκες δεν πραγματοποιήθηκαν, ύστερα από έντονες διαμαρτυρίες της ελληνικής και της διεθνούς κοινής γνώμης. Το 1950 οι θανατικές ποινές μετατράπηκαν σε ισόβια και τελικά αποφυλακίστηκε στις 16 Ιουλίου 1954.
Στις εκλογές της 9ης Σεπτεμβρίου 1951, αν και φυλακισμένος, εκλέχτηκε βουλευτής Αθηνών με την ΕΔΑ. Τότε κήρυξε απεργία πείνας, με αίτημα την αποφυλάκιση των δέκα εκλεγέντων βουλευτών της ΕΔΑ που ήταν εξορία και φυλακή. Σταμάτησε την απεργία πείνας τη 12η ημέρα, όταν έφεραν από την εξορία τους επτά εξόριστους βουλευτές. Μετά την αποφυλάκισή του εκλέχτηκε μέλος της Διοικούσας Επιτροπής της ΕΔΑ και ανέλαβε οργανωτικός γραμματέας της. Τον Δεκέμβριο του 1956 ανέλαβε τη διεύθυνση της εφημερίδας «Η Αυγή». Στις 5 Δεκεμβρίου 1958 συνελήφθη με την κατηγορία της κατασκοπίας και καταδικάστηκε. Αποφυλακίστηκε στις 15 Δεκεμβρίου 1962, ύστερα από τις έντονες αντιδράσεις της ελληνικής και της διεθνούς κοινή γνώμης. Στις εκλογές της 29ης Οκτωβρίου 1961 εκλέχτηκε βουλευτής Αθηνών με την ΕΔΑ, παρά το γεγονός ότι βρισκόταν στη φυλακή.
Αμέσως μετά την εκδήλωση του στρατιωτικού πραξικοπήματος της 21ης Απριλίου συνελήφθη μαζί με άλλους πολιτικούς ηγέτες και κρατήθηκε στου Γουδή, στο Πικέρμι, στη Γενική Ασφάλεια, στη Γυάρο, στο Παρθένι Λέρου και τέλος στον Ωρωπό, απ’ όπου αποφυλακίστηκε το 1971. Συνολικά, ο Μανωλης Γλέζος καταδικάστηκε 28 φορές για την πολιτική του δραστηριότητα, από τις οποίες τρεις φορές σε θάνατο και παρέμεινε στις φυλακές 11 χρόνια και 5 μήνες και άλλα 4 χρόνια και έξι μήνες. Παρέμεινε, δηλαδή, κρατούμενος (φυλακή και εξορία) 16 χρόνια σε όλη τη ζωή του. Το 1968 καταδίκασε την εισβολή των Σοβιετικών στην Τσεχοσλοβακία, αποκόπτοντας έτσι τους δεσμούς του με το ΚΚΕ.
Μετά τη Μεταπολίτευση εργάστηκε για την ανασυγκρότηση της ΕΔΑ, της οποίας διετέλεσε γραμματέας ως το 1985 και πρόεδρος από το 1985 έως το 1989. Παράλληλα, συνεργάστηκε με το ΠΑΣΟΚ σε τρεις εκλογικές αναμετρήσεις. Το 1981 εκλέχτηκε βουλευτής Αθηνών, το 1984 ευρωβουλευτής και το 1985 βουλευτής Β’ Πειραιά.
Στις δημοτικές και κοινοτικές εκλογές του 1986 εξελέγη κοινοτάρχης Απειράνθου, του χωριού όπου γεννήθηκε, και εισήγαγε τον θεσμό της Άμεσης Δημοκρατίας στη λήψη και την εκτέλεση των αποφάσεων. Στις αυτοδιοικητικές εκλογές του 2002 κατήλθε επικεφαλής του συνδυασμού «Ενεργοί Πολίτες» για τη διευρυμένη Νομαρχία Αθηνών-Πειραιώς, που υποστηρίχθηκε από τον Συνασπισμό και εξελέγη νομαρχιακός σύμβουλος, ενώ ο συνδυασμός του συγκέντρωσε το 11% των ψήφων. Στις αυτοδιοικητικές εκλογές του 2010 εξελέγη δημοτικός σύμβουλος Πάρου, επικεφαλής του συνδυασμού «Κίνηση Ενεργών Πολιτών Πάρου».
Επανήλθε στην κεντρική πολιτική σκηνή το 2012, όταν στις διπλές εκλογές της 6ης Μαΐου και της 17ης Ιουνίου εκλέχτηκε βουλευτής Επικρατείας με τον ΣΥΡΙΖΑ. Με το ίδιο κόμμα εξελέγη ευρωβουλευτής στις ευρωεκλογές της 25ης Μαΐου 2014, για να κάνει γνωστό το ζήτημα των γερμανικών αποζημιώσεων στην Ελλάδα.
Ο Μανώλης Γλέζος άφησε την τελευταία του πνοή στις 30 Μαρτίου 2020, σε ηλικία 97 ετών, από καρδιακή ανεπάρκεια.