Η χειρότερη φυσική καταστροφή στην ιστορία των ΗΠΑ, που όμως έθεσε τις βάσεις της σύγχρονης Σεισμολογίας. Ο σεισμός και η επακολουθήσασα μεγάλη πυρκαϊά κατέστρεψε το μεγαλύτερο μέρος του Σαν Φρανσίσκο, της επονομαζόμενης και «Πύλης του Ειρηνικού». Στις αρχές του 20ου αιώνα η πόλη ήταν το οικονομικό, εμπορικό και πολιτιστικό κέντρο της αμερικανικής Δύσης.
Η ισχυρή σεισμική δόνηση εκδηλώθηκε στις 5:12 το πρωί της 18ης Απριλίου 1906 και διήρκεσε 48 δευτερόλεπτα. Το επίκεντρό της εντοπίστηκε στη θαλάσσια περιοχή του Σαν Φρανσίσκο, τρία χιλιόμετρα δυτικά της πόλης. Ήταν μεγέθους 7,8 βαθμών της κλίμακας Ρίχτερ, ενώ άλλοι επιστήμονες ανεβάζουν το μέγεθός του στα 8,3 Ρίχτερ. Προκλήθηκε από το ρήγμα του Αγίου Ανδρέα, που αποτελεί και σήμερα τον φόβο και τον τρόμο των κατοίκων της Καλιφόρνιας.
Οι αρχές ανακοίνωσαν μόνο 375 θανάτους, φοβούμενες ότι η αποκάλυψη του ακριβούς αριθμού των θυμάτων θα έπληττε την εικόνα της πόλης, που εκείνη την εποχή ήταν η ταχύτερα αναπτυσσόμενη περιοχή των ΗΠΑ. Επιπλέον, εκατοντάδες θύματα στην περίφημη κινέζικη γειτονιά της «Τσάιναταουν» αγνοήθηκαν για ρατσιστικούς λόγους.
Πολύ αργότερα, ερευνητές που μελέτησαν το ιστορικό του σεισμού, αλλά και τα αρχεία της πόλης, υπολόγισαν τον αριθμό των θυμάτων σε περίπου 3000.
Ο ισχυρός σεισμός μετέτρεψε σε ερείπια το 80% των κτιρίων του Σαν Φρανσίσκο. Σ’ αυτό συνέβαλε και η μεγάλη πυρκαϊά, που ακολούθησε και προκλήθηκε από τους σπασμένους σωλήνες του γκαζιού. Αποτέλεσμα, οι άστεγοι να πλησιάσουν τους 300.000, σε μια πόλη που αριθμούσε 410.000 ψυχές.
Οι ζημιές ανήλθαν σε 400 εκατομμύρια δολάρια (6,5 δισεκατομμύρια δολάρια σε τιμές του 2006) και οι ασφαλιστικές αποζημιώσεις σε 235 εκατομμύρια δολάρια (4,9 δισεκατομμύρια δολάρια σε τιμές του 2005). Οι αποζημιώσεις αφορούσαν μόνο ασφάλιση πυρός, καθώς δεν ασφαλίζονταν κίνδυνοι από σεισμό. Μόνο οι Loyds του Λονδίνου κατέβαλαν αποζημιώσεις ύψους 50 εκατομμυρίων δολαρίων (1 δισεκατομμύριο δολάρια σε τιμές 2005), ζητώντας από τους πράκτορές τους να ικανοποιήσουν όλες τις απαιτήσεις των ασφαλισμένων.
Αν και το Σαν Φρανσίσκο ανοικοδομήθηκε ταχύτατα, η μεγάλη καταστροφή προκάλεσε τη μετακίνηση της εμπορικής και βιομηχανικής δραστηριότητας προς τον νότο. Στην πορεία του χρόνου, το Λος Άντζελες έγινε το σημείο αναφοράς για την πολιτεία της Καλιφόρνιας.