Ο Γεώργιος Καραϊσκάκης γεννήθηκε το 1780 στο Μαυρομάτι Καρδίτσας και ήταν καρπός της σχέσης του αρματολού Δημήτρη Καραΐσκου και της μοναχής Ζωής Ντιμισκή, αδελφής του κλέφτη Κώστα Ντιμισκή και εξαδέλφης του οπλαρχηγού Γώγου Μπακόλα.
Μεγάλωσε με τους θετούς γονείς του, μία οικογένεια Σαρακατσάνων, αφού η μητέρα του τον εγκατέλειψε μη αντέχοντας τον διασυρμό μιας παράνομης σχέσης και πέθανε όταν ήταν οκτώ ετών. Από τη μητέρα του, ο «γιος της καλογριάς» κληρονόμησε τον ανυπότακτο χαρακτήρα του και την παροιμιώδη βωμολοχία του.
Στα 15 του ο Γεώργιος Καραϊσκάκης εγκαταλείπει τους θετούς του γονείς και σχηματίζει κλέφτικη ομάδα από συνομηλίκους του. Τρία χρόνια αργότερα πέφτει στα χέρια του Αλή Πασά, ο οποίος εκτιμώντας τον ισχυρό του χαρακτήρα τον προσλαμβάνει στη σωματοφυλακή του. Στην Αυλή των Ιωαννίνων όχι μόνο έμαθε τη στρατιωτική τέχνη, αλλά και στοιχειώδη γράμματα, γραφή και ανάγνωση.
Τον Μάρτιο του 1798 ακολουθεί τον Αλή Πασά στην εκστρατεία του κατά του Πασά του Βιδινίου Πασβάνογλου κι έρχεται σε μυστικές διαπραγματεύσεις μαζί του. Περί το 1804 εγκαταλείπει τον Αλή Πασά κι ενώνεται με το σώμα του περίφημου κλέφτη Κατσαντώνη. Συμμετέχει και διακρίνεται σε πολλές μάχες κατά του πρώην αφεντικού του και γίνεται το πρωτοπαλίκαρο του Κατσαντώνη.
Την άνοιξη του 1807 ο Κατσαντώνης δέχεται να βοηθήσει τη ρωσοκρατούμενη Λευκάδα, που αντιμετώπιζε τον κίνδυνο επίθεσης από τον Αλή Πασά. Εκεί, ο Καραϊσκάκης γνωρίζεται με άλλους οπλαρχηγούς και συναντά τον Ιωάννη Καποδίστρια. Μετά την κατάληψη της Λευκάδας από του Γάλλους, τον Ιούλιο του 1807, ο Καραϊσκάκης επιστρέφει στ’ Άγραφα με τους άνδρες τού Κατσαντώνη.
Τον Αύγουστο του 1807 ο Κατσαντώνης συλλαμβάνεται από τον Αλή Πασά και θανατώνεται. Την αρχηγία της ομάδας αναλαμβάνει ο αδελφό του Λεπενιώτης και μαζί του ο Καραϊσκάκης συνεχίζει τη δράση του ως κλέφτης. Το 1809 εντάσσεται στα ελληνικά τάγματα που είχαν συστήσει οι Βρετανοί υπό τον Ριχάρδο Τσορτς, με σκοπό να εκτοπίσουν τους Γάλλους από τα Επτάνησα.
Το 1812 μετά τη διάλυση της ομάδας Λεπενιώτη από τον Αλή Πασά δηλώνει υποταγή και επιστρέφει στα Γιάννινα. Την περίοδο αυτή έγινε και ο γάμος του με την Γκόλφω Ψαρογιαννοπούλου, με την οποία απέκτησε δύο κόρες κι ένα γιο, τον στρατιωτικό και πολιτικό Σπυρίδωνα Καραϊσκάκη (1826-1898).
Περί τα μέσα του 1820, όταν ο Αλή Πασάς κηρύχθηκε αποστάτης από τον Σουλτάνο, ο Καραϊσκάκης τον βοήθησε αρχικά, αλλά όταν διαπίστωσε το μάταιο του αγώνα τον εγκατέλειψε με τον Ανδρούτσο και άλλους Έλληνες και δήλωσε υποταγή στο Σουλτάνο. Τον Ιανουάριο του 1821 συμμετείχε στη σύσκεψη της Λευκάδας, στην οποία αποφασίστηκε η προετοιμασία της εξέγερσης στη Στερεά Ελλάδα.
Τον Απρίλιο του 1821 αποτυγχάνει να ξεσηκώσει τους Ακαρνάνες και καταφεύγει στα χωριά των Τζουμέρκων. Τον Μάιο οργανώνει στρατόπεδο με άλλους οπλαρχηγούς της Δυτικής Στερεάς στο Πέτα της Άρτας. Συμμετέχει στις μάχες κατά των Τούρκων στο Κομπότι (30 Μαΐου και 8 Ιουνίου), αλλά τραυματίζεται και αποσύρεται για θεραπεία.
Τον Σεπτέμβριο μαζί με άλλους οπλαρχηγούς καταλαμβάνει την Άρτα, σε σύμπραξη με τους Αρβανίτες. Το 1822 εμπλέκεται σε διαμάχη με τον κλεφτοκαπετάνιο Γιαννάκη Ράγκο (1790-1870), εκλεκτό του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου, για το αρματολίκι των Αγράφων. Από τότε χρονολογείται και η διένεξή του με τον φαναριώτη πολιτικό.
Στις 15 Ιανουάριου του 1823, ο Καραϊσκάκης σημειώνει την πρώτη του μεγάλη νίκη κατά των Τούρκων στη Μάχη του Σοβολάκου. Στα μέσα του 1823 προάγεται σε στρατηγό, αλλά η κατάσταση της υγείας του επιδεινώνεται από τη φυματίωση και καταφεύγει για ανάπαυση στο μοναστήρι του Προυσού.
Κατά τη διάρκεια του πρώτου εμφυλίου πολέμου, ο Μαυροκορδάτος τον κατηγορεί για πράξη εσχάτης προδοσίας και τον σύρει σε δίκη στο Αιτωλικό (1 Απριλίου 1824). Παρότι διαπιστώνεται η ανακρίβεια των κατηγοριών, ο Καραϊσκάκης θα αποστερηθεί όλων των αξιωμάτων του και θα αναγκασθεί να καταφύγει στο Καρπενήσι. Στα μέσα του 1824 μεταβαίνει στο Ναύπλιο, έδρα της κυβέρνησης, με σκοπό να αποδείξει την αθωότητά του.
Τον Δεκέμβριο του 1824 συμμετέχει στο ρουμελιώτικο σώμα που εκστράτευσε στην Πελοπόννησο, με σκοπό να βοηθήσει τους «κυβερνητικούς» στη διαμάχη τους με τους «αντικυβερνητικούς» (δεύτερος εμφύλιος πόλεμος). Ο Καραϊσκάκης θα λάβει μέρος στο πλιάτσικο στην περιοχή των Καλαβρύτων, που αποτελεί μία από τις ατυχέστερες στιγμές του ήρωα στην επανάσταση του ‘21. Στις 7 Απριλίου του 1825 συμμετέχει χωρίς ηγετικό ρόλο στη μάχη στο Κρεμμύδι, όπου οι Έλληνες αντιμετώπισαν για πρώτη φορά το στρατό του Ιμπραήμ και ηττήθηκαν κατά κράτος.
Η επανάσταση κινδυνεύει και η κυβέρνηση αποφασίζει να στείλει τον Καραϊσκάκη στη Στερεά Ελλάδα, για να αναζωπυρώσει τις επιχειρήσεις κατά των Τούρκων. Τον Μάιο του 1825 φθάνει στο Δίστομο και αποτρέπει την κατάληψη του χωριού από τους Τούρκους της Άμφισσας.
Στη συνέχεια προσπαθεί να βοηθήσει τους πολιορκημένους του Μεσολογγίου με κινήσεις αντιπερισπασμού, χωρίς μεγάλη επιτυχία. Μετά την πτώση του Μεσολογγίου και την καταστολή της επανάστασης στη Δυτική Στερεά Ελλάδα, ο Καραϊσκάκης θα μεταβεί στο Ναύπλιο και θα ζητήσει από την κυβέρνηση οικονομική ενίσχυση για να απελευθερώσει τη Στερεά Ελλάδα.
Τον Ιούλιο του 1826 διορίζεται αρχιστράτηγος της Ρούμελης, με πλήρη δικαιοδοσία. Η πρώτη του ενέργεια ήταν να ανακουφίσει τους πολιορκημένους της Ακρόπολης της Αθήνας. Στις 6 Αυγούστου νικά τους Τούρκους στο Χαϊδάρι και θα επαναλάβει τη νίκη του δύο ημέρες αργότερα.
Παρότι σοβαρά άρρωστος, θα επιχειρήσει εκστρατεία προς τη Δόμβραινα τον Οκτώβριο για να αποκόψει τον ανεφοδιασμό του Κιουταχή που πολιορκούσε την Ακρόπολη. Θα εκκαθαρίσει την περιοχή και στις 24 Νοεμβρίου του 1826 θα σημειώσει μεγαλειώδη νίκη επί των Τούρκων στην Αράχωβα, σε μία πολυήμερη μάχη, που θα αναδείξει τις στρατηγικές του ικανότητες. Για τους κατακτητές ήταν η δεύτερη μεγάλη καταστροφή μετά τα Δερβενάκια.
Μετά τη διασφάλιση της κεντρικής Στερεάς Ελλάδας επιστρέφει στην Αττική για να αντιμετωπίσει τον Κιουταχή, που συνεχίζει την πολιορκία της Ακρόπολης (28 Φεβρουαρίου 1827). Θα σημειώσει δύο σπουδαίες νίκες, στο Κερατσίνι (4 Μαρτίου) και στο μοναστήρι του Αγίου Σπυρίδωνα (13 Απριλίου).
Στις 21 Απριλίου του 1827 οι ελληνικές δυνάμεις είχαν στρατοπεδεύσει στο Φάληρο για να αντιμετωπίσουν σε μία ακόμη μάχη τον Κιουταχή. Την αρχιστρατηγία είχαν αναλάβει οι άγγλοι φιλέλληνες Ριχάρδος Τσορτς και ο Τόμας Κόχραν, με απόφαση της Γ’ Εθνοσυνέλευσης της Τροιζήνας. Ο Καραϊσκάκης είχε διαφωνήσει με το σχέδιο της κατά μέτωπον επίθεσης και είχε αποσυρθεί στη σκηνή του άρρωστος.
Την επομένη κάποιοι έλληνες στρατιώτες επιτέθηκαν χωρίς διαταγή κατά του στρατοπέδου του Κιουταχή. Για να μη γενικευθεί η σύγκρουση, ο Καραϊσκάκης βγήκε από τη σκηνή του και κατευθύνθηκε έφιππος προς το σημείο της συμπλοκής γύρω στις 4 το απόγευμα. Μία σφαίρα, όμως, τον βρήκε στο υπογάστριο και τον τραυμάτισε σοβαρά.
Παρά τις προσπάθειες των γιατρών, ο Καραϊσκάκης άφησε την τελευταία του πνοή στις 4 το πρωί της 23ης Απριλίου 1827, ανήμερα της ονομαστικής του εορτής. Έχει διατυπωθεί η άποψη ότι ο θάνατος του Καραϊσκάκη οφειλόταν σε δολοφονική ενέργεια είτε με υποκίνηση των Άγγλων, που ήθελαν τον περιορισμό της Επανάστασης στην Πελοπόννησο, είτε του μεγάλου αντιπάλου του Αλέξανδρου Μαυροκορδάτου.
Την επομένη, οι Έλληνες με πεσμένο ηθικό και κακή στρατηγική, υπέστησαν συντριπτική ήττα στη Μάχη του Αναλάτου από τον Κιουταχή, ο οποίος πολύ γρήγορα κατέστειλε την επανάσταση στη Στερεά Ελλάδα.
Το έθνος θρήνησε το χαμό του ήρωα. Και δικαίως, διότι η απώλειά του υπήρξε ανεπανόρθωτη. Ο Καραϊσκάκης ήταν αδύνατος, φιλάσθενος (έπασχε από φυματίωση), μέτριος το ανάστημα, ιδιαίτερα νευρικός, οξύθυμος, βωμολόχος και υβριστής. Αλλά είχε χαλύβδινη θέληση, δύναμη σκέψης και κριτικής και ιδιαίτερη ικανότητα στην ταχύτατη λήψη αποφάσεων και εκτέλεση αυτών. Με μία λέξη, ήταν ηγέτης. Άλλο ζήτημα αν, όπως έλεγε ο ίδιος, ο χαρακτήρας του τον έκανε να είναι άλλοτε άγγελος και άλλοτε διάβολος.